Η πρώτη του σημαντική επαφή με τον χώρο του κινηματογράφου ήταν τότε που συμμετείχε ως βοηθός σκηνοθέτη-αμισθί- στην ταινία του Βιτόριο Ντε Σίκα «Κλέφτης Ποδηλάτων» ενώ τον βρίσκουμε στο ίδιο πόστο στην ταινία «Μπεν Χουρ» στο πλάι του Ουίλιαμ Ουάιλερ. Οι δυο αυτές δουλείες θα τον μυήσουν αρκετά στη σκηνοθεσία και έτσι το 1961 θα κάνει την πρώτη του σκηνοθετική απόπειρα με την ταινία «Ο Κολοσσός της Ρόδου» την οποία μάλλον θέλει να ξεχάσει. Ήταν η εποχή που τέτοιου είδους παραγωγές με θέμα τους αρχαίους Έλληνες ή τους Ρωμαίους ήταν της μόδας και πουλούσαν πολύ στην Αμερική.
Ευτυχώς ο Λεόνε θα βρει το δρόμο του στην επόμενη του ταινία. Πρόκειται για το «Για μια χούφτα δολάρια» με τον άγνωστο μέχρι τότε Κλιντ Ίστγουντ. Είναι μία διασκευή του αριστουργήματος του Ακίρα Κουροσάουα «Yojimbo» το οποίο είδε σε μία προβολή στη Ρώμη και βάλθηκε να βρει χρηματοδότηση για να το γυρίσει. Εκεί θα συναντήσουμε τον Έννιο Μορικόνε που χάρη σ΄αυτή τη μουσική θα γίνει δίδυμο με τον Σέρτζιο Λεόνε σε επόμενες ταινίες.
Ακολουθεί το μνημειώδες «Μονομαχία στο Ελ Πάσο» πάλι με τον Κλιντ Ίστγουντ στον πρωταγωνιστικό ρόλο καθώς επίσης το «Ο καλός, ο κακός και ο άσχημος» και φυσικά το «Κάποτε στη δύση». Σε όλα η μουσική του Έννιο Μορικόνε έδινε άλλο νόημα στο σάουντρακ, έδενε άρτια με το φθηνό, λιτό και πανέξυπνο κόνσεπτ, σε ένα σκονισμένο ξερότοπο, με λευκά χωριουδάκια στη μέση του πουθενά, χερσότοπους και φάτσες που καμιά τους δεν έμοιαζε με καλή. Οι τρεις ταινίες εντάσσονται σε μία τριλογία ταινιών με τίτλο «Η τριλογία με τα δολάρια».
Η τελευταία του ταινία είναι το γκανγκστερικό «Κάποτε στην Αμερική», ένα έπος που διαρκεί κοντά στις 4 ώρες, με τον Ρόμπερτ Ντε Νίρο στον πρωταγωνιστικό ρόλο. Η ιστορία λέει πως η ταινία πετσοκόπηκε απ’ το στούντιο πριν βγει στις αίθουσες και πως οι κριτικοί της εποχής την έθαψαν. Παρ’ όλα αυτά, σήμερα, θεωρείται από τις καλύτερες ταινίες όλων των εποχών.
Το 1989 έφυγε από τη ζωή από έμφραγμα αποτέλεσμα μάλλον της παχυσαρκίας του μιας και έτρωγε ακατάπαυστα. Δεν κατάφερε να ολοκληρώσει την ταινία που αφορούσε τα γεγονότα της πολιορκίας του Λένινγκραντ στη διάρκεια του Β’ παγκοσμίου πολέμου. Η δουλειά του αναγνωρίστηκε σταδιακά. Ο όρος «σπαγγέτι ουέστερν» που αναφερόταν σε ταινίες του είδους που γυρίζονταν εκτός Αμερικής, έπαψε να έχει αρνητική έννοια χάρη στη δουλειά του Σέρτζιο Λεόνε που με λίγα χρήματα κατάφερε να φτιάξει μερικές από τις ιστορικότερες και αρτιότερες ταινίες στην ιστορία του σινεμά.
